Divers évêques et prêtres français avaient le désir de fonder une institution de formation pour les futurs prêtres à Rome même. Ils se réunirent au Séminaire du Saint-Esprit, rue Lhomond, autour du P. François-Marie Paul Libermann, qui était allé à Rome recevoir l'approbation pour son œuvre de l'évangélisation des noirs et la fondation de sa société missionnaire du Saint Cœur de Marie.

Ils souhaitaient que la direction en soit confiée aux Pères du Saint-Esprit, dont la piété et l'orthodoxie étaient largement réputées en France comme dans tous les pays de mission où ils œuvraient

Dès le mois de février 1853, le jeune Père Louis-Marie Barazer de Lannurien (1823-1854 ; portrait ci-contre) arrive donc à Rome pour fonder le Séminaire français ; de nombreuses négociations finissent par déboucher sur l'achat de l'ancien Collège des Irlandais, via degli Ibernesi, et la première rentrée scolaire a lieu dès octobre 1853, appuyée par plusieurs évêques français.

Cependant, la taille des bâtiments se révèle rapidement insuffisante ; il revient au R.P. Melchior Freyd, successeur du P. de Lannurien (victime du choléra), de pourvoir à l'agrandissement du Séminaire ou à son déménagement. De retour d'un pèlerinage à Lorette où il a confié son souci à Notre-Dame, le Père apprend providentiellement l'écroulement de l'église de Sainte-Claire (image ci-dessous), attenante à un ancien couvent d'où les Clarisses avaient été chassées sous l'Empire. Avec l'approbation officielle du Pape Pie IX, lequel fait don par motu proprio de l'église écroulée et du terrain, le Séminaire se porte acquéreur de l'ensemble immobilier, et la première rentrée scolaire via santa Chiara se déroule en octobre 1856.

Les travaux de reconstruction de la chapelle ne s'achèvent qu'en 1881, bien que la première Messe y ait été célébrée dès le 21 novembre 1861 ; elle est consacrée sous le double vocable de l'Immaculé Cœur de Marie et de sainte Claire.

Les bâtiments originels du couvent des Clarisses, quant à eux, sont vétustes, inadaptés à un séminaire, et presque insalubres. De 1883 à 1890, les vieux immeubles sont progressivement remplacés, sans déplacement de la communauté, par un ensemble architectural unifié et ample à la manière de Bramante, où l'air et la lumière pénètrent abondamment.

Via Santa Chiara, 42

La Bulle In sublimi Principis du 14 juillet 1859 marque l'approbation canonique du Séminaire par le Pape Pie IX, qui se déclare « pour toujours protecteur du Séminaire français ». Son successeur Léon XIII manifeste le même intérêt pour la Maison, et lui confère le 20 juin 1902 le titre de Séminaire Pontifical par le bref Cum nihil potius.

La première visite pontificale au Séminaire a lieu en mars 1860, et Pie IX s'y révèle particulièrement attaché aux séminaristes de « cette France qu'il aime tant ». La plus récente visite du Pape au Séminaire date du 11 janvier 1981.

Pendant la guerre, le Pape Pie XII demande aux communautés romaines d'héberger les Juifs pourchassés ; le Séminaire ne se dérobe pas, et pendant plusieurs mois, le nombre des séminaristes (officiels) croît sans que personne ne soit au courant de la cause véritable de ce soudain afflux de vocations.

De 1962 à 1965, les évêques de France passent au Séminaire français la durée des sessions du Concile Vatican II ; occasion pour les séminaristes de vivre depuis les premières loges cet événement ecclésial.

Enfin, le premier décembre 2003, la communauté du Séminaire français fêtant 150 années de fidélité au pape reçoit la grâce d'être reçue en audience par le pape Jean-Paul II au Vatican. Le samedi 2 avril 2005 à 21h37, le Seigneur rappelait son serviteur auprès de Lui. Après avoir veillé sa dépouille mortelle et célébré ses obsèques à Saint Pierre de Rome le vendredi 8 avril 2005, la communauté du Séminaire accueillait mardi 19 avril de la même année son nouveau pasteur Benoît XVI. Habemus Papam !

A la fin de cette année universitaire 2008-2009, une page historique va se tourner : après avoir fondé et animé le Séminaire durant 156 ans, les Spiritains transmettent le flambeau à la Conférence des Evêques de France et aux prêtres diocésains. A cette occasion, le Séminaire sera reçu en audience privée par le Pape Benoît XVI, le samedi 6 juin 2009.